Symptome und Warnzeichen

Hörverlust: Die Schwerhörigkeit ist in erster Linie auf eine Schädigung des Innenohrs zurückzuführen, kann aber auch durch frühe Ohrinfektionen verursacht werden und stellt somit eine Mischung aus Schallleitungs- und neurosensorischen Komponenten dar.¹

Hörverlust ist ein wichtiges und frühes Anzeichen für Alpha-Mannosidose: Insbesondere wenn er mit Lern- oder kognitiven Schwierigkeiten in Verbindung gebracht wird, mit oder ohne dysmorphe Merkmale, sollte der Hörverlust eine mögliche Diagnose einer lysosomalen Speicherkrankheit, insbesondere Alpha-Mannosidose, nahelegen, wie von Lehalle und Kollegen im Jahr 2019 vorgeschlagen.

Die Autoren berichteten über Fälle von sieben Patienten, die wegen syndromalem Hörverlust und mäßiger kognitiver Beeinträchtigung an klinische Genetiker überwiesen wurden und bei denen Alpha-Mannosidose diagnostiziert wurde.²

Die Ergebnisse dieser Studie betonten, dass die klinische Diagnose von Alpha-Mannosidose eine Herausforderung darstellen kann und dass es sich wahrscheinlich um eine seltene Ursache für syndromalen Hörverlust handelt, die zu selten diagnostiziert wird. Die Exomsequenzierung kann erheblich zur frühzeitigen Diagnose dieser unspezifischen milden Phänotypen beitragen und bietet Vorteile für die Behandlung und das Management.²

Personen mit Alpha-Mannosidose haben häufig Infektionen.¹

Neben anderen Symptomen ist das erste Lebensjahrzehnt von Alpha-Mannosidose-Patienten und Patientinnen durch häufig wiederkehrende Infektionen gekennzeichnet, insbesondere:²

• Infektionen der oberen Atemwege;
• Lungeninfektionen;
• akute/seröse Mittelohrentzündungen.

Die Anzahl der Infektionen nimmt in der zweiten und dritten Lebensdekade ab, wenn Ataxie, reduziertes Gleichgewicht und verminderte Gehstrecke, Vergröberung des Gesichts und Muskelschwäche zu den auffälligeren klinischen Befunden werden.²

In einer quantitativen Analyse wurden 111 Patienten und Patientinnen identifiziert, und die relative Häufigkeit von Atemwegsinfektionen in der gesamten Studienpopulation mit Alpha-Mannosidose lag bei 53,1 %

Sobald der Intelligenzquotient (IQ) der betroffenen Personen aufgrund ihres Alters gemessen werden kann, weisen fast alle ein gewisses Maß an geistiger Beeinträchtigung auf. Bei Menschen mit Alpha-Mannosidose kommt es in den ersten beiden Lebensjahrzehnten zu einem raschen Abbau der kognitiven Funktionen.

In einer Studie zum klinischen Verlauf der Mannosidose, die bei 8 Patienten (Alter bei Auftreten der Symptome 6 Monate bis 3 Jahre) durchgeführt wurde, war das erste Symptom in der Regel eine verzögerte Sprachentwicklung oder Entwicklung der motorischen oder mentalen Funktionen und wurde oft von wiederkehrenden Infektionen begleitet.⁴

Was Sprachbehinderungen betrifft, so sind einige Patienten stumm, andere sprechen einsilbig oder zweisilbig und wieder andere haben eine angemessene, wenn auch nicht altersgerechte Sprache.⁵
In einer Studie aus dem Jahr 2015 zeigten die Autoren, dass eine geistige Behinderung ein konsistenter Befund bei Patienten mit Alpha-Mannosidose ist, jedoch mit erheblichen Schwankungen: In einer Kohorte von 35 Patienten im Alter von 6 bis 35 Jahren lag der IQ zwischen 30 und 81.⁶

Darüber hinaus geht Alpha-Mannosidose mit einem erhöhten Risiko für psychiatrische Symptome einher, die bei 25 % der Betroffenen auftreten:

Die ersten Symptome treten oft in der späten Pubertät bis zur frühen Adoleszenz auf.⁵ Die Episoden sind meist von begrenzter Dauer (3–12 Wochen) und können wiederkehren. Zu den Symptomen gehören häufig:⁵

• Verwirrtheit;
• Halluzinationen;
• Angstzustände;
• Depression.

Alpha-Mannosidose ist durch eine schwere Immunschwäche gekennzeichnet, wobei die Patienten und Patientinnen für verschiedene bakterielle, mykobakterielle und virale Infektionen anfällig sind.¹

Bei Alpha-Mannosidose kommt es zu einem Anstieg der Oligosaccharidwerte im Plasma. Oligomannoside mit fünf und sechs Mannoseresten binden an Interleukin-2 (IL-2)-Rezeptoren, die T-, B- und NK-Zellen aktivieren können, wodurch die IL-2-abhängigen Reaktionen gestört werden. Es kann daher spekuliert werden, dass die Blockade dieses Rezeptors der Mechanismus ist, der die bei Mannosidose beobachtete Immunschwäche verursacht.

Grafik aus Textverweis 1.

Bei Alpha-Mannosidose-Patienten wurden auch Anzeichen einer verminderten Phagozytose und einer beeinträchtigten Leukozyten-Chemotaxis festgestellt.²

Knochenanomalien gehören zu den häufigsten Erscheinungsformen von Alpha-Mannosidose.^1,2

Bei Patienten und Patientinnen mit Alpha-Mannosidose reicht die Bandbreite der Knochenerkrankungen von asymptomatischer Osteopenie bis hin zu fokalen lytischen oder sklerotischen Läsionen und Osteonekrose. Klinische oder radiologische Anzeichen einer leichten bis mittelschweren Dysostosis multiplex treten bei 90 % der Personen auf, bei denen Alpha-Mannosidose diagnostiziert wurde.

Konventionelle Röntgenaufnahmen können eine verdickte Schädelkalotte, eine ovale Form, Abflachung und hakenförmige Deformierung der Wirbelkörper, eine Hypoplasie der unteren Abschnitte des Darmbeins sowie eine leichte Ausdehnung der kurzen Röhrenknochen der Hände zeigen. X-Beine sind häufig und tragen zur Gangstörung bei.³

Die häufigsten Anomalien sind Skoliose und Deformation des Brustbeins.⁴ Im Laufe der Zeit, vom zweiten bis zum vierten Lebensjahrzehnt, können Patienten und Patientinnen eine destruktive Polyarthropathie entwickeln, insbesondere Coxarthrose, aber auch Gonarthrose, die oft so schwerwiegend sind, dass orthopädische Korrekturen erforderlich sind. Bilaterale Patellaluxation und schwere Hypertrophie der Synovialis wurden ebenso beschrieben wie Charcot-Ellbogen und bilaterale avaskuläre Hüft- und Ellenbogennekrose.⁴

In einer multizentrischen, multinationalen prospektiven Studie wurden im Bereich des Bewegungsapparats krankheitstypische auffällige Befunde wie Makrozephalie, Kontrakturen, Skoliose, X-Beine, Hüftdysplasie und Fußdeformitäten festgestellt. In der jüngeren Altersgruppe (Patienten < 18 Jahre) wiesen 62 % der Patienten und Patientinnen auffällige Befunde für diesen Körperbereich auf. Bei älteren betroffenen Personen wurden pathologische Anzeichen und Symptome des Bewegungsapparats sogar noch häufiger beobachtet als in der jüngeren Altersgruppe: In dieser Population wiesen 92 % der Betroffenen zur Baseline auffällige Befunde für diesen Körperbereich auf. Nach zwei Jahren lag dieser Anteil bei den Erwachsenen bei 94 %.