Klinische Merkmale der Alpha-Mannosidose

Bei Patienten mit Alpha-Mannosidose ist das erste Lebensjahrzehnt durch häufige wiederkehrende Infektionen gekennzeichnet:²

• Infektionen der oberen Atemwege;
• Lungeninfektionen;
• akute/seröse Mittelohrentzündungen.

Die Anzahl der Infektionen nimmt in der zweiten und dritten Lebensdekade ab, wenn Ataxie, reduziertes Gleichgewicht und verminderte Gehstrecke, Vergröberung des Gesichts und Muskelschwäche zu den auffälligeren klinischen Befunden werden.²
Als Bestätigung der Relevanz wiederkehrender Infektionen bei von Alpha-Mannosidose wurde in einer quantitativen Analyse an 111 Patienten, die an Alpha-Mannosidose leiden, die relative Häufigkeit von Atemwegsinfektionen in der gesamten Studienpopulation der Patienten mit 53,1 % bewertet.³

Mehrere Gesichtsmerkmale sind charakteristisch für Alpha-Mannosidose. Gesichtszüge können so subtil sein, dass sie selbst von einem erfahrenen Beobachtenden übersehen werden können.⁴ Unabhängig von Ethnie und genetischem Hintergrund weisen jedoch alle Patienten in gewissem Maße grobe Hurler-ähnliche Merkmale auf. Typischerweise ist der Kopf groß mit einer prominenten Stirn, gerundeten Augenbrauen, abgeflachtem Nasenrücken, Makroglossie, weit auseinander stehenden Zähnen und Prognathie. Der Hals der Patienten ist in der Regel kurz.⁵ Je nach Schweregrad entwickeln einige Patienten Und Patientinnen im ersten Lebensjahr einen Hydrozephalus.⁵

Skeletal abnormalities is one of the main feature of Alpha-Mannosidosis patients.¹ Bone disease ranges from asymptomatic osteopenia to focal lytic or sclerotic lesions and osteonecrosis.⁴ Clinical or radiographic signs of mild-to-moderate dysostosis multiplex are present in 90% of patients. Conventional x-rays may reveal thickened calvaria; ovoid configuration, flattening and hook-shaped deformity of the vertebral bodies; hypoplasia of the inferior portions of the ilia; and mild expansion of the short tubular bones of the hands.⁴ The most frequent abnormalities are scoliosis and deformation of the sternum, which are present at birth.⁵ Genu valgus (knock-knee) is also common and contributes to

ist eines der Hauptmerkmale von Alpha-Mannosidose-Patienten.¹ Die Knochenerkrankung reicht von asymptomatischer Osteopenie bis hin zu fokalen lytischen oder sklerotischen Läsionen und Osteonekrose.⁴Klinische oder radiologische Anzeichen einer leichten bis mittelschweren Dysostosis multiplex sind bei 90 % der Patienten vorhanden. Bei herkömmlichen Röntgenaufnahmen können eine verdickte Schädelkalotte; eine eiförmige Konfiguration, Abflachung und hakenförmige Deformierung der Wirbelkörper; eine Hypoplasie der unteren Bereiche des Darmbeins und eine leichte Ausdehnung der kurzen Röhrenknochen der Hände festgestellt werden.⁴ Die häufigsten Anomalien sind Skoliose und Deformierung des Brustbeins, die bereits bei der Geburt vorhanden sind.⁵ Genu valgus (X-Beine) ist ebenfalls häufig und trägt zu Gangstörungen bei. Ähnlich wie bei der Gaucher-Krankheit kann der Genu valgus in jungen Jahren mit einer epiphysären Arthrodese behandelt werden, bevor die Epiphysenlinie des Knies geschlossen ist.^{4, 5}

Im Laufe der Zeit kann sich bei Langzeitüberlebenden der Krankheit, vom zweiten bis zum vierten Lebensjahrzehnt, eine destruktive Polyarthropathie entwickeln, insbesondere eine Coxarthrose und eine Gonarthrose. Viele der Skelettanomalien sind so schwer, dass orthopädische Korrekturen erforderlich sind.⁵

In einer Längsschnittstudie zur langfristigen Entwicklung wurde festgestellt, dass 62 % der Patienten und Patientinnen unter 18 Jahren und 92 % der Patienten und Patientinnen ab 18 Jahren Skelettanomalien wie Gelenkkontrakturen, Skoliose, X-Beine und Hüftdysplasie aufweisen.

Die meisten Menschen leiden an einem nicht fortschreitenden Hörverlust im frühen Kindesalter.⁴ Tatsächlich scheint ein mittelschwerer oder schwerer sensorineuraler Hörverlust unvermeidlich zu sein.⁵ Bei vielen, wenn nicht sogar den meisten Menschen, ist der Hörverlust teilweise konduktiv und teilweise sensorineural.⁴ Ein Hörverlust wird normalerweise durch eine Mittelohrentzündung oder eine Flüssigkeitsansammlung im Mittelohr verschlimmert, wodurch eine mechanische Komponente zur Hörschädigung hinzukommt.⁵ Wenn ein vermindertes Hörvermögen in der frühen Kindheit nicht behandelt wird, kann dies zu Störungen sowohl der Sprach- als auch der mentalen Funktion führen.⁴

In einer Studie zur Bewertung klinischer und Surrogatparameter bei 43 Alpha-Mannosidose-Patienten und Patientinnen wiesen 100 % der Betroffenen ab einem Alter von 3 Jahren einen signifikanten Hörverlust auf und benötigten Hörgeräte.¹

Weitsichtigkeit, Kurzsichtigkeit oder leichter Strabismus gelten als häufig. Lentikulare (linsenförmige) Veränderungen, oberflächliche Hornhauttrübungen und verschwommene Papillen scheinen selten zu sein, wurden aber gemeldet.⁵ Die meisten dieser ophthalmologischen Befunde können korrigiert werden.⁴

Bei Alpha-Mannosidose-Patienten und Patientinnen kommt es in den ersten beiden Lebensjahrzehnten zu einem raschen Rückgang der kognitiven Funktion.⁶ Die frühe psychomotorische Entwicklung kann normal erscheinen, aber bei allen Betroffenen liegt eine geistige Behinderung vor. Bei Personen, bei denen die Krankheit erst im Erwachsenenalter ausbricht, ist die geistige Behinderung in der Regel leicht bis mittelschwer und der IQ liegt bei 60–80.⁴ Bei vielen Betroffenen ist das erste Symptom oft eine verzögerte Entwicklung der Sprache oder der motorischen oder mentalen Funktionen, die sich in den folgenden Jahrzehnten verschlechtert.⁵ Die Messung der gesamten geistigen Leistungsfähigkeit ist komplex, und es wurde berichtet, dass Patienten und Patientinnen bei nonverbalen Tests tendenziell besser abschneiden. Die Betroffenen beginnen erst spät mit dem Sprechen (manchmal erst im zweiten Lebensjahrzehnt), ihr Wortschatz ist begrenzt und ihre Aussprache ist schwer zu verstehen, was auf einen angeborenen und/oder später auftretenden Hörverlust zurückzuführen sein kann.⁴

Eine Studie aus dem Jahr 2015, die bei 35 Alpha-Mannosidose-Patienten und Patientinnen (6–35 Jahre) durchgeführt wurde und die kognitive Funktion und die Aktivitäten des täglichen Lebens untersuchte, zeigte, dass geistige Behinderung ein konsistenter Befund bei Patienten mit Alpha-Mannosidose ist, jedoch mit erheblichen Schwankungen: Trotz ihrer geistigen Behinderung besteht ein Potenzial für eine kontinuierliche kognitive Entwicklung, insbesondere im Kindesalter und in den frühen Teenagerjahren.

Psychiatrische Symptome, die sich von der geistigen Behinderung unterscheiden, können 25 % oder mehr der Personen mit Alpha-Mannosidose betreffen. Sie treten in der Regel zwischen der späten Pubertät und der frühen Adoleszenz auf.⁴ Bei geistig behinderten Patienten und Patientinnen sind psychiatrische Symptome Teil eines diffuseren Krankheitsbildes mit systemischen, kognitiven oder motorisch-neurologischen Anzeichen. Sie kann sich in akuten und wiederkehrenden Anfällen von Verwirrung äußern, manchmal mit Angstzuständen, Depressionen oder Halluzinationen.⁵ Psychose-Perioden dauern in der Regel 3 bis 12 Wochen und werden von einer langen Phase der Hypersomnie gefolgt, die mit dem Verlust von Fähigkeiten wie Sprechschwierigkeiten oder Leseunfähigkeit einhergehen kann.⁵ Bei vier der neun Personen ergab die Untersuchung des psychiatrischen Syndroms keine zugrundeliegende organische Ursache.⁴

Ataxie ist die charakteristischste und spezifischste motorische Störung.⁴ Die Entwicklung der motorischen Funktionen bei betroffenen Patienten und Patientinnen ist im Allgemeinen langsam und Kinder wirken ungeschickt. Dies wird durch eine Kombination von Faktoren verursacht, darunter Muskelschwäche, Gelenkanomalien und Ataxie aufgrund von Hirnatrophie und zerebraler Demyelinisierung.⁵ Daher erwerben betroffene Kinder die Gehfähigkeit etwas später als üblich.

Neben Gelenkanomalien und metabolischer Myopathie beeinträchtigt die Krankheit auch Bereiche des Gehirns, die für die Feinmotorik und die Muskelkoordination zuständig sind. Muskuläre Hypotonie ist weit verbreitet. Auch spastische Paraplegie wurde beschrieben, aber im Allgemeinen treten Spastik, Rigidität und Dyskinesie nicht auf.⁴ Die Beeinträchtigung der Motorik ist von Natur aus progressiv, mit einer allmählichen Verschlechterung im zweiten und dritten Lebensjahrzehnt. Allerdings kann es im klinischen Verlauf erhebliche Unterschiede geben.⁵

Immunschwäche ist ebenfalls eines der Hauptmerkmale der Krankheit: Patienten mit Alpha-Mannosidose leiden an wiederkehrenden Infektionen, insbesondere im ersten Lebensjahrzehnt.⁵ Eine Analyse der humoralen und zellulären Immunfunktionen hat gezeigt, dass die Antikörperspiegel nach der Immunisierung bei Patienten mit Alpha-Mannosidose niedriger sind, was auf eine verminderte Fähigkeit zur Produktion spezifischer Antikörper nach der Antigenpräsentation hindeutet.⁵ Obwohl Infektionen in Leukozyten Kompensationsmechanismen zur Verbesserung der Phagozytose auslösen, sind diese Mechanismen aufgrund krankheitsbedingter Phagozyten-blockierender Substanzen im Serum oder aufgrund des Fehlens spezifischer Antikörper unzureichend. Darüber hinaus haben Leukozyten eine verminderte Fähigkeit zur intrazellulären Abtötung, was zu den häufig schwerwiegenden Folgen bakterieller Infektionen beitragen kann.⁴

Bei der Alpha-Mannosidose werden erhöhte Oligosaccharidwerte im Plasma festgestellt. Oligomannoside mit fünf und sechs Mannoseresten binden an Interleukin-2 (IL-2)-Rezeptoren und verändern IL-2-abhängige Reaktionen. Da IL-2 T-, B- und NK-Zellen aktiviert, kann angenommen werden, dass eine Blockade dieses Rezeptors für die Immunschwäche bei Alpha-Mannosidose verantwortlich sein könnte.⁵

Herz- und Nierenkomplikationen treten selten auf.⁴ Über Nierenversagen im Endstadium wurde nur in einem Fall berichtet, der durch eine Nierentransplantation behandelt wurde. In einigen Fallbeschreibungen wurden Herzgeräusche festgestellt, eine manifeste Herzerkrankung wurde jedoch nicht dokumentiert.⁵