Krankheitsmechanismus 1, 2

Die seltene Erkrankung a:Mannosidose wurde erstmals 1967 von dem schwedischen Arzt Okerman beschrieben und gehört zu einer breiten Palette von Lysosomalen Speicherkrankheiten, die durch Mutationen verursacht werden, die das lysosomale Enzym α-Mannosidase betreffen und zu dessen Mangel führen. Bei dem Enzym handelt es sich um eine Exoglykosidase, die α-gebundene Mannosereste von N-gebundenen Oligosacchariden abspaltet.3

Abbildung 1a. α-Mannosidase spaltet die alpha-gebundenen Mannosereste von N-gebundenen Oligosacchariden ab.

Abbildung 1b. In gesunden Zellen ist die α-Mannosidase in den Lysosomen am sequentiellen Abbau komplexer Glykoproteine beteiligt. Kleinere Abbauprodukte verlassen das Lysosom. Bei einer α-Mannosidose führt die Akkumulation von α-mannosylreichen N-gebundenen Oligosacchariden zu einer Überfüllung der Lysosomen und zur Störung der normalen Zellfunktion.

Genetische Merkmale der α-Mannosidose

Die α-Mannosidose wird durch erbliche Mutationen im Gen MAN2B1 (LAMAN) verursacht, das die lysosomale α-Mannosidase kodiert.4
α-Mannosidose wird autosomal rezessiv vererbt. Das Gen MAN2B1 besteht aus 24 Exons und kodiert ein Polypeptid aus 1011 Aminosäuren, das im endoplasmatischen Retikulum posttranslational verändert wird.5 Während der Reifung und des endosomalen Transports des Gens MAN2B1 zu den Lysosomen wird es proteolytisch in drei Hauptpolypeptide mit den Namen „abc“, „d“ und „e“ von jeweils 70, 42 bzw. 15 kDa gespalten.6 Noch genauer gesagt werden die 70 kDa großen Untereinheiten in insgesamt fünf unterschiedliche Polypeptide weiterverarbeitet. Die Expression des Gens MAN2B1 scheint in der Lunge, den Nieren, dem Pankreas und den Leukozyten im peripheren Blut am höchsten zu sein.7 Im ZNS scheint es am stärksten im Corpus callosum und im Rückenmark exprimiert zu werden, während in den größeren Strukturen, zu denen das Kleinhirn, die Großhirnrinde, der Frontal- und Temporallappen gehören, deutlich niedrigere Spiegel beobachtet werden. Die potenzielle Relevanz solcher Abweichungen, sofern vorhanden, ist derzeit jedoch nicht eindeutig geklärt.7

Mutationen im Gen MAN2B1

Mutationen im Gen MAN2B1 können zum Verlust der Aktivität der lysosomalen α-Mannosidase.8 Abhängig von der verursachenden Mutation im Gen MAN2B1 wurden mutierte MAN2B1-Proteine in subzellulären Kompartimenten, wie z. B. im endoplasmatischen Retikulum und den Lysosomen, nachgewiesen.9 Zum Beispiel kann das Protein falsch gefaltet und im endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten werden, oder es kann richtig gefaltet und in einer inaktiven Form zu den Lysosomen transportiert werden.10 Bis heute wurden bei 191 Patienten und Patientinnen 155 Varianten identifiziert und teilweise auf biochemischer Ebene charakterisiert.11

Wenn das Enzym α-Mannosidase beeinträchtigt ist, werden die Glykoproteine in geringerem Maße abgebaut und es kommt in allen Geweben zu einer zunehmenden Akkumulation mannosreicher Oligosaccharide, was zu einer Beeinträchtigung der Zellfunktion und zu Apoptose führt.13

Die α-Mannosidose wird autosomal rezessiv vererbt und durch Mutationen im Gen MAN2B1, das sich auf Chromosom 19 befindet, verursacht. Die phänotypische Variabilität ist hoch, sogar bei Geschwistern mit dem gleichen Genotyp.14 Neben genetischen Faktoren kann auch die Umgebung die Erkrankung beeinflussen. Zum Beispiel kann die Exposition mit Krankheitserregern zu wiederkehrenden Infektionen und einer Verschlimmerung der Krankheitssymptome führen.15

Auswirkungen der Krankheit
Fortschreiten der Erkrankung

  1. Malm D &Nilssen ø. Alpha-mannosidosis. Orphanet J Rare Dis 2008;3:21
  2. Borgwardt L, Stensland HM, Olsen KJ et al. Alpha mannosidosis: correlation between phenotype, genotype and mutant MAN2B1 subcellular localisation. Orphanet J Rare Dis 2015;10:70
  3. Malm D &Nilssen ø. Alpha-mannosidosis. Orphanet J Rare Dis 2008;3:21
  4. Borgwardt L, Stensland HM, Olsen KJ et al. Alpha mannosidosis: correlation between phenotype, genotype and mutant MAN2B1 subcellular localisation. Orphanet J Rare Dis 2015;10:70
  5. Borgwardt L, Stensland HM, Olsen KJ et al. Alpha mannosidosis: correlation between phenotype, genotype and mutant MAN2B1 subcellular localisation. Orphanet J Rare Dis 2015;10:70
  6. Borgwardt L, Stensland HM, Olsen KJ et al. Alpha mannosidosis: correlation between phenotype, genotype and mutant MAN2B1 subcellular localisation. Orphanet J Rare Dis 2015;10:70
  7. Malm D, Nilssen O. Alpha mannosidosis. Orphanet J Rare Dis 2008;3:21.
  8. Borgwardt L, Stensland HM, Olsen KJ et al. Alpha mannosidosis: correlation between phenotype, genotype and mutant MAN2B1 subcellular localisation. Orphanet J Rare Dis 2015;10:70
  9. Borgwardt L, Stensland HM, Olsen KJ et al. Alpha mannosidosis: correlation between phenotype, genotype and mutant MAN2B1 subcellular localisation. Orphanet J Rare Dis 2015;10:70
  10. Borgwardt L, Stensland HM, Olsen KJ et al. Alpha mannosidosis: correlation between phenotype, genotype and mutant MAN2B1 subcellular localisation. Orphanet J Rare Dis 2015;10:70
  11. Ceccarini MR, et al. Alpha-Mannosidosis: Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci. 2018;19:1500.
  12. Khan JM, et al. A multi-species comparative structural bioinformatics analysis of inherited mutations in a-D-Mannosidase reveals strong genotype-phenotype correlationBMC Genomics. 2009;10 Suppl 3:S33.
  13. Borgwardt L, Stensland HM, Olsen KJ et al. Alpha mannosidosis: correlation between phenotype, genotype and mutant MAN2B1 subcellular localisation. Orphanet J Rare Dis 2015;10:70
  14. Malm D &Nilssen ø. Alpha-mannosidosis. Orphanet J Rare Dis 2008;3:21
  15. Malm D &Nilssen ø. Alpha-mannosidosis. Orphanet J Rare Dis 2008;3:21